近期，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰團(tuán)隊(duì)通過5年的臨床和基礎(chǔ)研究獲得重大科研突破，在全球首次發(fā)現(xiàn)了帕金森病全新治療靶點(diǎn)FAM171A2。此次研究發(fā)現(xiàn)的全新治療靶點(diǎn)和候選新藥有望從疾病早期對(duì)帕金森病進(jìn)行干預(yù)，延緩疾病進(jìn)展。相關(guān)研究成果于北京時(shí)間2月21日在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊Science（《科學(xué)》）。

患病人數(shù)持續(xù)攀升 帕金森病成世界難題

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者日常生活。全球帕金森病患病人數(shù)預(yù)計(jì)將從2015年的700萬左右增至2040年的1300萬，我國帕金森病患者總數(shù)約占全球一半。傳統(tǒng)藥物和手術(shù)治療都只是針對(duì)帕金森病的癥狀進(jìn)行治療，不能延緩疾病進(jìn)展，因而進(jìn)一步研究帕金森病致病的深層原因并開展針對(duì)性治療，成為全球相關(guān)領(lǐng)域科學(xué)家競相探索的戰(zhàn)略高地。

全球首次發(fā)現(xiàn)FAM171A2靶點(diǎn)

是病理性α-突觸核蛋白傳播的關(guān)鍵

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰團(tuán)隊(duì)通過長達(dá)5年的潛心鉆研，明確了PD關(guān)鍵致病蛋白——病理性α-突觸核蛋白在神經(jīng)元間的傳播“導(dǎo)火索”，并發(fā)現(xiàn)了抑制其傳播過程的候選新藥，為帕金森病治療提供了新思路。

研究團(tuán)隊(duì)首先從大規(guī)模人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析中，發(fā)現(xiàn)FAM171A2是帕金森病風(fēng)險(xiǎn)基因，F(xiàn)AM171A2是一種神經(jīng)元細(xì)胞膜蛋白，但其功能此前從未被人研究過。郁金泰團(tuán)隊(duì)經(jīng)過系列研究證實(shí)了神經(jīng)元膜受體FAM171A2蛋白是促進(jìn)病理性α-突觸核蛋白傳播的關(guān)鍵，在全球首次揭示了FAM171A2蛋白與α-突觸核蛋白的結(jié)合機(jī)制。

基于帕金森病患者臨床樣本分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)帕金森病患者大腦中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其腦內(nèi)病理性α-突觸核蛋白含量也越高。緊接著，通過一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元細(xì)胞膜上，F(xiàn)AM171A2像“智能識(shí)別門”一樣，可選擇性地結(jié)合病理性α-突觸核蛋白，并攜帶其進(jìn)入到神經(jīng)元中，誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)單體形式的α-突觸核蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊，造成神經(jīng)元死亡和其在神經(jīng)元間的傳播。隨后，研究團(tuán)隊(duì)通過轉(zhuǎn)基因動(dòng)物證實(shí)，敲除小鼠神經(jīng)元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森樣癥狀的進(jìn)展。

帕金森病患者在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀之前十幾年，大腦內(nèi)就已存在α-突觸核蛋白病理，本次研究發(fā)現(xiàn)有望在疾病的臨床前期、前驅(qū)期和臨床期通過靶向抑制原創(chuàng)新靶點(diǎn)FAM171A2，阻斷病理性α-突觸核蛋白傳播，延緩帕金森病進(jìn)展。此外，開發(fā)靶向FAM171A2新藥還可補(bǔ)充目前在臨床期改善運(yùn)動(dòng)癥狀的補(bǔ)充多巴胺水平的藥物治療、在臨床晚期用腦起搏器的神經(jīng)調(diào)控治療手段，構(gòu)建更完善的帕金森病標(biāo)本兼治的治療新體系。

在這一成果基礎(chǔ)上，郁金泰團(tuán)隊(duì)申請(qǐng)了基于干預(yù)FAM171A2治療帕金森病的國際專利，接下來，將全面、系統(tǒng)地開展尋找治療帕金森病的小分子藥物、抗體以及基因治療手段的臨床前研發(fā)工作，并進(jìn)一步將相關(guān)成果推向臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用。